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二線抗結核藥

注射用硫酸卷曲霉素（0.75g）

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注射用硫酸卷曲霉素（0.75g）

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天啟衡?　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　瑞陽?

注射用硫酸卷曲霉素說明書

請仔細閱讀說明書并在醫(yī)師指導下使用。

【藥品名稱】

通用名稱：注射用硫酸卷曲霉素

英文名稱：Capreomycin Sulfate for Injection

漢語拼音：Zhusheyong Liusuan Juanqumeisu

【成份】本品主要成份為硫酸卷曲霉素，無輔料。組分包括卷曲霉素ⅠA、ⅠB、ⅡA、ⅡB。含卷曲霉素IA和IB之和不得低于90.0%；含卷曲霉素ⅠA、ⅠB、ⅡA、ⅡB之和不得低于95.0%。

化學結構式：

分子式:

卷曲霉素ⅠA:R1= OH，R2= β-Lysyl，C₂₅H₄₄N₁₄O₈ 分子量：668.71

卷曲霉素ⅠB:R1= H，R2= β-Lysyl， C₂₅H₄₄N₁₄O₇ 分子量：652.71

卷曲霉素ⅡA:R1= OH，R2= H， C₁₉H₃₁N₁₂O₇ 分子量：539.51

卷曲霉素ⅡB:R1= H，R2= H， C₁₉H₃₁N₁₂O₆ 分子量：523.51

【性狀】本品為白色或類白色粉末；無臭；有引濕性。

【適應癥】

適用于肺結核病的二線治療藥物，經一線抗結核藥(如鏈霉素、異煙肼、利福平和乙胺丁醇)治療失敗者，或對上述藥物中的一種或數種產生毒性作用或細菌耐藥時，本品可作為聯(lián)合用藥之一。

【規(guī)格】（1）0.75g(75萬單位) （2）1.0g(100萬單位)

【用法用量】每日一次用藥，持續(xù)2～4個月，隨后改為每周用藥2～3次。

肌內注射：一日0.75～1g，一次給藥，臨用前加滅菌注射用水適量使溶解，深部肌肉注射。

靜脈滴注：每日1g（體重<55kg,每日0.75g）一日一次，臨用前用氯化鈉注射液250ml稀釋后滴注，60滴/分鐘。每日總劑量不得超過20mg/kg。

或遵醫(yī)囑。

【不良反應】

1.肌注引起局部疼痛與硬結，有報道發(fā)現注射部位出血或無菌膿腫，宜深部注射。

2.靜脈注射時出現一過性血壓下降，局部靜脈炎、低鉀、低鈣、低鎂，應查電解質。

3.腎功能損害：BUN輕度升高，大劑量仍可造成腎組織損傷，出現血尿、尿量減少、食欲減低、極度口渴等，應作為重要副反應，加以重視。

4.聽覺障礙：耳鳴、耳部飽滿感，聽力減退，步態(tài)不穩(wěn)，眩暈。不建議同時與具有潛在耳毒性或腎毒性的腸外抗結核藥物(鏈霉素、紫霉素)和非抗結核藥物 (多粘菌素A硫酸鹽、硫酸粘桿菌素、阿米卡星、慶大霉素、妥布霉素、萬古霉素、卡那霉素和新霉素)合用，或應謹慎權衡由治療帶來額外的顱神經VIII損傷或腎損傷的風險。

5.電解質紊亂：因腎小管受損導致K+、Mg++重吸收降低，低鉀低鎂，表現為無力、嗜睡、脈弱、心律失常、呼吸困難、腹脹、惡心、嘔吐，伴低鈣，可有肌內抽搐痙攣。

6.少數病例尤其是同時給予硫酸卷曲霉素和其他抗結核藥物時，可有藥物疹，可伴有藥物熱。

7.偶有心律失常、精神改變、頭痛等癥狀。

8. 可見血細胞增多癥和白細胞減少癥。每天注射硫酸卷曲霉素治療的大多數患者嗜酸性粒細胞增多超過5%。當劑量減至每周2-3g后則癥狀消失。血小板減少罕見報道。

【禁忌】對本品中任何成份過敏者及孕婦禁用。

【注意事項】

1．聽力減退、重癥肌無力、帕金森病、腎功能不全者慎用。

2．用藥前和用藥期間應注意檢查。

(1)聽力測定每周1～2次，最好作電測聽檢查，每月1次。

(2)定期作前庭功能及腎功能測定，在接受長期治療的大量患者中觀察到BUN和血清肌酸酐略微升高，且這些病例中大部分發(fā)現了尿液的鑄型、紅細胞和白細胞。尤其是腎功能減退或第8對腦神經病變患者，每周1～2次，如血尿素氮30mg /100ml以上或任何其他伴或不伴BUN水平升高的腎功能降低患者需減量或停藥。

(3)肝功能測定，尤其與其他肝毒性抗結核藥合用時。

(4)電解質測定：由于在治療期間可能發(fā)生低鉀血癥，低鎂血癥和低鈣血癥，因此應及時監(jiān)測這些電解質在血漿中的含量水平。尤其是用藥前、治療中每月測定一次血鉀濃度。

3.對診斷的干擾：酚磺酞及磺溴酞鈉排泄試驗的結果降低；血液尿素氮及非蛋白氮的測定值可能增高。

4．失水患者，由于血藥濃度增高，可能增加毒性反應。

5．本品單用時細菌可迅速產生耐藥，故本品只能與其他抗菌藥聯(lián)合用于結核病的治療。本品與卡那霉素、紫霉素有交叉耐藥性，但與其他抗結核藥無交叉耐藥性。

6．腎功能減退的患者按下表調整劑量：

肌酐清除率/（ml/分鐘）/(ml/秒)	劑量（按鹽基計算）
≥110（1.84）	按正常人用量
100（1.67）	每日1次，12.7mg/kg
80（1.33）	每日1次，10.4mg/kg
60（1.00）	每日1次，8.2mg/kg
50（0.83）	每日7mg/kg，或每48小時14mg/kg
40（0.67）	每日5.9mg/kg，或每48小時11.7mg/kg
30（0.50）	每日4.7mg/kg，或每48小時9.5mg/kg
20（0.33）	每日3.6mg/kg，或每48小時7.2mg/kg
10（0.17）	每日2.4mg/kg，或每48小時4.9mg/kg
0（0）	每日1.3mg/kg，或每48小時2.6mg/kg或每72小時3.9mg/kg

7．用藥2～3周后如病情好轉，仍需繼續(xù)用完整個療程。

8．注射本品時需作深部肌內注射，注射過淺可加重疼痛并發(fā)生無菌性膿腫。

9．使用本品期間，如出現任何不良事件和/或不良反應，請咨詢醫(yī)生。

10．同時使用其他藥品，請告知醫(yī)生。

11．請放置于兒童不能夠觸及的地方。

12．大劑量靜脈注射硫酸卷曲霉素后可出現局部神經肌肉阻滯。該作用在乙醚麻醉(如已報道的新霉素)下加強，并被新斯的明拮抗。

【孕婦及哺乳期婦女用藥】

1．本品可通過胎盤組織。動物實驗具致畸作用。孕婦禁用本品。

2．哺乳期婦女禁用本品，如明確有指征應用時需停止授乳。

【兒童用藥】

尚不明確，但不推薦在兒童患者中使用本品。

【老年用藥】

本品臨床資料尚不足以說明65歲及65歲以上的患者的安全性和有效性以確定他們與年輕患者對本品是否有不同的反應。老年患者通常從最低劑量開始給藥。已知硫酸卷曲霉素基本由腎臟排出，故在腎功能受損的患者中藥物的毒性反應風險可能更大。由于老年人腎功能呈生理性減退，需根據腎功能調整劑量，且監(jiān)測腎功能可能有用。

老年人群也更有可能患聽覺損傷，在用本品開始治療之前，應該進行聽力和前庭功能檢測，治療期間要定期檢測。

【藥物相互作用】

1．與氨基糖苷類合用，可增加產生耳毒性、腎毒性和神經肌肉阻滯作用的可能性，發(fā)生聽力減退，可能是暫時性的，停藥后仍可繼續(xù)進展至耳聾，往往呈永久性。神經肌肉阻滯作用可導致骨骼肌軟弱與呼吸抑制或呼吸肌麻痹，用抗膽堿酯酶藥或鈣鹽有助恢復。

2．與兩性霉素B、萬古霉素、桿菌肽、巴龍霉素、環(huán)孢素、卡氮芥、順鉑、布美他尼、依他尼酸、呋塞米同時或先后應用可增加耳毒性及腎毒性發(fā)生的可能性，同用時需定期進行聽力和腎功能測定。

3．抗組胺藥、布克利嗪、賽克利嗓、美克利嗪、吩噻嗪類、噻噸類、曲美芐胺，與本品合用可能掩蓋耳鳴、頭昏或眩暈等耳毒性癥狀。

4．與抗神經肌肉阻斷藥合用時可拮抗后者對骨骼肌的作用，因此在合用的當時或合用后，需調整抗肌無力藥的劑量。

5．甲氧氟烷或多粘菌素類注射劑與本品同時或先后應用時，腎毒性或神經肌肉阻滯作用可能增加，故應避免合用；神經肌肉阻滯作用可致骨骼肌軟弱和呼吸抑制或呼吸肌麻痹；在外科手術過程中或手術后本品與兩者合用時亦應謹慎，用抗膽堿酯酶藥或鈣鹽有助于阻滯恢復。

6．本品與阿片類鎮(zhèn)痛藥合用時，兩者的中樞呼吸抑制作用可能相加，導致呼吸抑制作用加重或抑制時間延長或呼吸麻痹，必須密切觀察和隨訪。

【藥物過量】

癥狀和體征

本品注射給藥引發(fā)的腎毒性與血藥濃度-時間曲線下面積緊密相關。老年患者、腎功能異?；蛎撍颊撸约巴瑫r接受其他具腎毒性藥物治療的患者發(fā)生急性腎小管壞死的風險更高。

患者聽覺和第8對腦神經前庭損傷與其本身具腎功能異?；蛎撍敖邮鼙酒分委熞约敖邮芷渌郊佣拘运幬镏委熛嚓P?；颊呖杀憩F為頭暈、耳鳴、眩暈和高間聽敏度喪失。

快速靜脈滴注后可能會出現神經肌肉阻滯或呼吸麻痹。

文獻報道本品過量患者可表現為過低鉀血癥、低鈣血癥、低鎂血癥以及類似Bartter′s綜合征的電解質紊亂。

治療

通暢患者氣道。密切監(jiān)測患者生命體征、血氣、體液平衡、電解質及腎功能情況?？煽紤]用活性炭替代或者輔助胃排空。在許多情況下，活性炭比催吐或灌洗更有效，反復使用可能會加速清除已被吸收的藥物，使用胃排空或活性炭的時候應注意保持患者氣道的通暢。腎功能不全的患者應注意補水使尿量維持在3~5mL/kg/h。

對于有明顯腎功能疾病的患者，血液透析用于清除本品。

【藥理毒理】

藥理作用

卷曲霉素對人結核分枝桿菌具有抑菌作用。卷曲霉素的抗菌作用機理尚不清楚。因其與紫霉素（VM）結構類似，有交叉耐藥，推測其作用機理與氨基糖苷類一樣，與結核菌核糖體結合而影響細菌蛋白質的合成，產生抑菌、殺菌作用。

體外抗菌試驗：國內報告，對結核菌H37RV菌株最低抑菌濃度為3.1～4.0μg/ml，亦有低至1.6μg/ml。國外報告為3.13～6.25μg/ml。以>10μg/ml為耐藥界限，國內部分調查對卷曲霉素耐藥者極少，僅約0.8%～2.4%。對鏈霉素耐藥者卷曲霉素均敏感。一般認為卷曲霉素為產生耐藥較慢的抗結核藥之一，但單獨應用仍易耐藥。體外抑菌試驗顯示卷曲霉素對部分革蘭陽性球菌如肺炎鏈球菌、乙型鏈球菌抑菌效果好，對部分革蘭陰性桿菌主要是肺炎桿菌有效。對球菌作用較強。

毒理研究

在動物毒性研究中可見腎毒性和第八腦神經毒性，此外在犬的延期給藥中，62mg/kg和100mg/kg劑量組2只犬發(fā)生白內障。在生殖毒性研究中，每天50mg/kg或者更高劑量下，雌性大鼠幼仔中可見低發(fā)生率的波形肋。

【藥代動力學】

本品很少經胃腸道吸收，必須注射用藥。

正常人肌注1g后1～2小時血藥濃度達峰值，平均為28～32μg/ml。卷曲霉素以原藥的形式進行排泄。半衰期為3～6小時，6小時內，尿液中平均濃度為1.68mg/ml(平均尿液體積為228ml)。8小時尚可達抑菌濃度。主要隨尿排出，12小時可經尿以原形排出50～60％，血藥濃度在第24小時為低值。有人測肌注1g后3小時尿中濃度為2000μg/ml，12小時仍有320μg/ml。然而，給予腎功能正常的受試者每天1g卷曲霉素，持續(xù)30天或更長時間，受試者未產生明顯的積蓄。腎功能損害患者T1/2延長，血清中可有卷曲霉素積蓄。

靜滴應用時，1g加生理鹽水250ml，60滴/分，1小時10分鐘滴完，滴后1、2、3、4、6小時測血藥濃度。2小時達124～302μg/ml，相當于肌注的3倍多，4小時多降至0，血藥濃度維持時間較肌注短。

【貯藏】密閉，在陰涼干燥處（不超過20℃）保存。

【包裝】鈉鈣玻璃模制注射劑瓶，1瓶/盒；10瓶/盒。

【有效期】24個月

【執(zhí)行標準】YBH03092018

【批準文號】（1）0.75g(75萬單位) 國藥準字H20183426（2）1.0g(100萬單位) 國藥準字H20183427

【生產企業(yè)】

企業(yè)名稱：瑞陽制藥有限公司

生產地址：山東省沂源縣城瑞陽路1號

郵政編碼：256100

電話號碼：4006 123458；15853312365

傳真號碼：0533-3248777